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蛋白质的糖基化修饰 组蛋白乙酰化修饰

来源： 最后更新：24-09-04 12:12:05

糖基化修饰（蛋白质的糖基化修饰）

O-糖基化也是常见的翻译后修饰，是糖基与肽链中氨基酸侧链羟基生成O-糖苷键的糖基化方式。可用于成键的羟基主要是丝氨酸和苏氨酸的醇羟基，也包括羟赖氨酸的羟基（如胶原蛋白），还有酪氨酸的酚羟基（如糖原蛋白）。

胶原蛋白中的羟赖氨酸可以被糖基化修饰。Essays Biochem. 2012; 52: 113–133.

N-糖基化是预先合成一段核心糖链，然后整体转移到受体肽段上；O-糖基化通常是将活化的糖基逐一转移到相应残基上。所以N-糖基化要用到寡糖基转移酶（oligosaccharyltransferase），而O-糖基化用各种糖基转移酶（glycosyltransferases，GT）。

GT的底物是各种活化的糖基。不同糖基的活化方式不同，但都是与核苷酸相连。葡萄糖和半乳糖的活化载体是UDP，甘露糖和岩藻糖是GDP，唾液酸是CMP。活化过程一般在细胞质中进行，然后由相应的转运蛋白把产物转运到内质网或高尔基体。在内质网中还有依赖磷酸多萜醇的转运途径。

活化单糖向高尔基体的转运与糖基转移反应。Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011 Apr; 3(4): a005199.

高尔基体中含有多种GT和糖苷酶，用于对N-糖链和O-糖链进行修饰。这些酶分布在不同的区室中，蛋白质在移动过程中依次接受不同的修饰。高尔基体膜是动态循环的，有顺行和逆行的囊泡运输。所以酶的分布也是动态的，有时是重叠的，有些酶还会循环到内质网。

高尔基体各区室的糖基转移酶和糖苷酶。Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011 Apr; 3(4): a005199.

O-糖基化的分类一般根据第一个与肽链相连的糖基进行。人体的O-聚糖有7种主要类型，其中最常见的是粘蛋白型（mucin-type），第一个糖基是N-乙酰半乳糖胺（-GalNAc- 1–Ser / Thr）。

人体主要O-聚糖类型。Themedicalbiochemistrypage

Mucin即粘蛋白，在消化道、呼吸道、生殖道等处分泌粘液中含量丰富。粘蛋白中的大量短链O-聚糖使其溶液具有粘性。例如在胃和肠的粘膜表明都有一层粘蛋白凝胶构成物理屏障，以隔绝消化液对消化道粘膜的降解破坏。

肠粘膜的组织化学染色，显示粘蛋白的屏障作用。Histochem Cell Biol. 2017; 147(2): 119–147.

大多数O-糖基化从内质网开始，不过粘蛋白型是在高尔基体开始的。人类的高尔基体中有20种N-乙酰半乳糖胺转移酶（GalNAc-T），彼此功能重叠，但有细微的底物特异性差异。这导致某种酶的缺陷只造成轻微的表型，与其它糖基化酶缺陷的严重后果形成鲜明对比。

粘蛋白在人角膜和结膜中的表达。Histochem Cell Biol. 2017; 147(2): 119–147.

引入第一个糖基后，可继续由其它糖基转移酶添加糖基，将糖链延长和分支，形成各种类型的糖链。根据第二个糖基的种类和连接方式，粘蛋白的糖链可进一步分为8种核心结构，具有不同的组织特异性和生理功能。

对粘蛋白来说，添加唾液酸、岩藻糖等是终止信号。例如，ST6GalNAc-1对第一个GalNAc的过早唾液酸化会导致癌症相关结构STn。

哺乳动物蛋白O-糖基化途径。Glycobiology. 2012 Jun; 22(6): 736–756.

O连接的半乳糖主要出现在胶原蛋白中，连接在羟赖氨酸上。赖氨酰羟化酶（EC1.14.11.4）催化-X-Lys-Gly-序列中赖氨酸的羟化，反应需要二价铁离子、α-酮戊二酸、O2和抗坏血酸。

胶原蛋白螺旋结构域中的一些羟赖氨酸可以进行O-糖基化，产生G-Hyl（半乳糖基羟赖氨酸）和GG-Hyl（葡糖基半乳糖基羟赖氨酸）。这些反应分别由GT（EC 2.4.1.50）和GGT（EC 2.4.1.66）催化，以UDP活化的单糖为供体。这些反应都发生在内质网，在胶原三股螺旋形成之前。这与粘蛋白正好是两个极端。

人I型胶原螺旋结构域中Lys的分布和糖基化。Essays Biochem. 2012; 52: 113–133.

羟赖氨酸的糖基化与骨骼钙化有关，糖基化缺陷可导致成骨不全、骨质疏松等疾病。此外还有人认为糖基化与胶原的交联、重塑、胶原-细胞相互作用等生物过程相关。胶原糖基化的具体情况在不同组织及生理、病理情况下变动很大，还有很多机制尚未阐明。

更为重要的是O-GlcNAc修饰，参与多种代谢和基因表达调控，与多种重要生理过程相关。这方面内容将在下一篇文章中介绍。

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